枸杞多糖功效研究及应用状况

时间:2015-04-24 来源:

枸杞多糖是传统药食两用的枸杞子的主要功效成分，近年来研究表明其具有增加免疫能力、抗氧化和延缓衰老、抗肿瘤、神经保护、抗辐射、保护生殖系统等功能，作者对其功效研究、安全性和应用的研究进展进行了综述，并对今后的研究方向进行展望。

　　枸杞为茄科Solanaceae枸杞属落叶灌木植物，是我国传统的名贵中药材，我国有7个种和2个变种，其中，宁夏枸杞(Lycium barbarum)分布最为广泛，也是唯一被载入《中国药典》的枸杞物种，在我国西、北方地区(如新疆、西藏、青海、甘肃、内蒙古、宁夏、陕西、山西、河北等)广泛分布，对干旱、盐碱、低温具有很强的适应能力;与宁夏枸杞相反，枸杞L. chinense主要分布在华中、西南和东南地区;其他几个种或变种种群较少，分布较为稀疏零散。目前我国枸杞业主要有4大产区：宁夏、河北、内蒙古、新疆，绝大多数栽培品种均引自宁夏枸杞系列品种[1]。枸杞具有多方面的药理作用和生物活性功能。近年的医学研究表明，枸杞中含多种营养成分和微量元素，高含量的多糖(>40%)是枸杞重要的化学特征，可以通过水煮获得粗多糖，多糖对免疫起到正调节的作用[2]。其中主要有效成分为枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharides，LBP)，它已成为保健食品的一种重要功能性添加剂。在众多关于枸杞和LBP的文献中(包括英文文献)，多数为我国学者的研究，但近几年来，国外学者也开始对其功效和机制开展研究，作者就近年来LBP在抗氧化、抗肿瘤、降血糖和血脂、免疫调节、神经保护作用及生殖系统保护等方面的生物功效研究进展及应用状况进行综述。

　　1 LBP的生物功效

　　1.1 抗氧化及抗衰老

　　氧化应激的积累将促进衰老过程，LBP抗衰老的实验多用自由基作为毒素载体。LBP的抗氧化功能在大量的体外实验中被证实。有报道表明LBP在体外多种抗氧化体系中表现出抗氧化能力，如抑制1，1二苯基2苦基肼(DPPH)自由基的作用、显著的还原能力、超氧化物清除能力、抑制过氧化氢自由基介导的小鼠红细胞溶血能力和亚铁离子螯合能力[3]。用60Coγ射线照射大鼠肝脏微粒体悬液或有LBP的微粒体悬液，结果表明LBP可以抑制因辐射引起的巯基蛋白丢失，以及超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)失活，并存在剂量反应关系，其作用好于维生素E[4]。多数报道所用的LBP为枸杞子经去脂、水提、醇沉得到的总多糖提取物，罗琼等2004年报道，枸杞水提物的体外抗氧化活性高于水提、醇沉的粗多糖，而后者又高于经DEAE纤维素柱纯化得到的组分LBPX的抗氧化能力，粗提枸杞多糖混合物中含有类胡萝卜素、核黄素、抗坏血酸、硫氨素和烟酸等可能也参与了抗氧化反应[5]。最近台湾学者将LBP粗提物用蛋白水解并用DEAE–琼脂糖CL6B柱进行分离，得到4个组分包括中性多糖(LBPN)和3种酸性多糖，将4个组分和未经醇沉的水提物(CE)、经醇沉制得的粗多糖(CP)、去蛋白多糖(DP)、去蛋白并经透析处理多糖(DDP)的抗氧化活性进行了对比，结果表明除CE和DDP外均具有清除DPPH自由基、2，2’次偶氮二(3乙烷基benzothiazoline6磺酸)(ABTS)自由基、超氧阴离子和羟自由基的作用[6]。LBP的抗氧化和抗衰老作用也在动物实验中所证实，可以使衰老小鼠体内组织中(如肺、脑、肝脏、心脏)SOD、CAT、GSHPx和总抗氧化能力的下降恢复到正常小鼠的水平，这种作用与维生素C相当[7]。最近兰州大学的马明等报道，LBP尽管对高脂饲料喂养的大鼠体重没有影响，但可以显著降低血中低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血糖和硫代巴比妥酸反应物(TBARS)的水平，增加抗氧化酶活性，表明LBP可以抑制源自高脂的自由基产生的脂质过氧化[8]。动物实验还表明，LBP能对一些因素诱导的氧化应激有保护作用，如阿霉素、链脲佐菌素、力竭运动等[9-11]，增加力竭运动大鼠骨骼肌糖原和SOD及GSHPx的活性，降低丙二醛(MDA)和肌酸激酶的水平[9]。Wu等对比研究了宁夏枸杞、当归和茯苓的水提物抗氧化活性，结果表明宁夏枸杞水提物活性最强，抑制小鼠离体肝细胞中MDA的形成和清除超氧阴离子效果最持久[12]。还有研究表明，LBP可以降低D半乳糖衰老小鼠血清糖基化终产物的浓度、皮肤中羟脯氨酸的浓度和自发性运动，并增加淋巴细胞增殖和IL2活性，改善小鼠学习记忆能力和红细胞SOD活性[13]。所有的这些衰老实验都表明LBP有抗衰老的功效。

　　1.2 免疫调节

　　LBP通过多种方式影响免疫调节功能。通过离子交换层析法进一步分离和纯化粗多糖，可得到一种蛋白多糖复合物LBP3p，具有免疫刺激作用。LBP 3p能增加人类外周血单核细胞中IL2和TNFα的表达，mRNA和蛋白水平都与LBP呈剂量相关，表明其具有增强免疫和潜在抗肿瘤作用[14]。LBP 3p可以抑制移植性S180肉瘤的生长，增加巨噬细胞的噬菌能力、脾巨噬细胞的增殖和脾细胞的抗体分泌、受损T巨噬细胞的活力、IL2 mRNA的表达和降低脂质过氧化[15]。有一项研究证明，LBP能调节小鼠骨髓树突细胞的表型和功能成熟，树突细胞是体内重要抗原呈递细胞，在启动初次免疫应答中具有重要的作用[16]。最近新加坡学者将LBP用DEAE离子交换层析法分为LBPF1、LBPF2、LBPF3、LBPF4和LBPF5 5个组分，用该5个组分按50 mg·kg-1腹腔注射给予小鼠，连续7 d，结果表明总LBP及5个组分均能显著增加腹膜巨噬细胞CD40、CD80、CD86和主要组织相容复合体Ⅱ(MHCⅡ)的表达，能显著增强巨噬细胞的胞吞作用及吞噬细胞的能力;体外研究发现，LBP及LBPF15能通过RAW264.7巨噬细胞活化转录因子NFκB和AP1，诱导TNFα、IL1β和IL12p40 mRNA的表达，还能增强TNFα的生成，而且这种作用呈现剂量反应关系，这些结果显示，LBP通过激活巨噬细胞来增强先天免疫，其机制可能与激活转录因子NFκB和AP1进而诱导TNFα的生成以及增加MHCⅡ型共刺激分子有关[17]。该研究组之前报道LBP、LBPF4和LBPF5可刺激脾T细胞增殖，其机制为激活转录因子NFAT和AP1，促进CD25的表达，诱导IL2和IFNγ基因转录和蛋白表达，从而起到免疫增强作用[18]。

　　1.3 抗肿瘤

　　LBP能抑制多种肿瘤的生长，其作用机制说法不一，有人认为LBP可以通过激活机体的免疫系统来达到抗肿瘤目的，但其抑制肿瘤的作用尚缺乏可靠证据。LBP 3p通过增加免疫和降低脂质过氧化显著抑制S180肉瘤的生长[15]，还有资料表明LBP的抗肿瘤作用与调节钙离子浓度有关，如对人类肝癌QGY7703细胞株的研究表明，LBP能在分裂循环的S期抑制QGY7703细胞的增殖并能诱导其凋亡，细胞内RNA的量和钙离子浓度上升，还能使细胞内钙离子的分布改变[19]。LBP可以抑制前列腺癌PC3和DU145细胞系的生长，并存在剂量和时间反应关系，引起癌细胞DNA断裂，通过Bcl2和Bax蛋白表达诱导凋亡，体内实验表明LBP可以抑制裸鼠PC3肿瘤的生长[20]。也有研究发现枸杞水提物可促进肝癌细胞的凋亡[21]。

　　1.4 调节血脂和降血糖作用

　　Wu等研究发现，枸杞多糖可降低非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)大鼠血糖和血清中的MDA及一氧化氮的含量，并显著提高血清中的SOD含量，减少外围淋巴细胞的DNA损伤[22]。LBP能降低四氧嘧啶诱导的糖尿病兔血糖和血脂的水平[5]，降低高脂饲料喂养大鼠的血脂和血糖水平[8]。20～50 mg·kg-1的LBP在链脲佐菌素诱发糖尿病中有保护肝脏和肾脏组织的作用，显示LBP是良好的降血糖物质[11]。Zhao等报道，LBP在高脂肪饮食喂养联合腹腔内注射链脲菌素诱发的大鼠糖尿病模型中，能减轻大鼠胰岛素抵抗和降低血浆甘油三酯、胆固醇和体重，增加骨骼肌细胞表面的葡萄糖转运体4(GLUT4)，提高细胞内GLUT4的转运和胰岛素信号水平[23]。LBP能恢复四氧嘧啶损伤引起的胰岛细胞胰岛素合成和释放水平，其作用机制可能是通过减少胰岛B细胞的NO产量和维持SOD和葡萄糖激酶的活性，最终起到保护胰岛素合成和释放功能的作用[24]。我们的研究结果表明，LBP对糖尿病引起的并发症状也有明显的改善作用，LBP可降低2型糖尿病模型大鼠血清糖基化终产物肽(AGEsP)及血浆糖化血红蛋白(HbAlc)与肾脏中IL8含量，肾脏病变明显改善[25]。

　　1.5 抗辐射

　　LBP可以促进由X射线和卡铂化疗引起骨髓抑制小鼠外周血象的恢复，可刺激人外周血单核细胞产生重组粒细胞集落刺激因子(GCSF)[26];γ射线能造成小鼠肝细胞线粒体的膜损伤，而LBP能降低这种破坏，显著改善γ射线造成的肝细胞内线粒体巯基蛋白的丢失及SOD、过氧化氢酶、GSHPx的失活，且其抗辐射功能比α生育酚更明显[4]。

　　1.6 神经保护作用

　　香港大学的Yu等研究发现，枸杞提取物可以通过抵抗神经细胞内质网应激水平而起到神经保护作用[27]，LBP对β淀粉样肽引起的神经毒性有保护作用。β淀粉样肽是老年痴呆症发生中促进神经元丢失的因素之一，LBP能通过减少乳酸脱氢酶(LDH)的分泌及抑制β淀粉样肽蛋白酶的活性，降低cjunk氨基末端激酶(JNK)的磷酸化来阻止神经细胞的凋亡，降低RNA依赖性蛋白激酶(PKR)磷酸化，从而起到神经保护的作用，可能在老年痴呆症的发生中起一定作用[28-29]。最近该课题组又报道LBP可以降低谷氨酸盐诱导的原代培养脑皮层神经细胞的死亡，并降低谷氨酸盐诱导的JNK的磷酸化，起到神经保护的作用[30]。有研究表明枸杞有显著保护高眼压大鼠模型的视网膜神经节细胞的作用[31]，其作用可能是LBP通过调节小神经胶质细胞(脑巨噬细胞)的活性而实现[32]，从而对视力等有保护作用。这些研究表明LBP对神经退行性疾病具有预防作用。

　　1.7 生殖系统保护功能

　　宁夏枸杞在传统中医药中被用来治疗不孕不育。LBP对大鼠生殖系统的保护机制可能是通过其抗氧化作用来实现的。LBP可以延长体外小鼠生精上皮细胞热损伤细胞的凋亡时间、抑制紫外线诱导的脂质过氧化酶和自由基诱导的细胞色素C的表达[33]，LBP还能减少小鼠睾丸细胞的断裂DNA的氧化[34]。LBP能显著提高大鼠血清性激素水平和SOD活性，降低MDA水平，LBP能降低高温和H2O2引起的生精细胞损伤、促进睾丸生殖细胞正常发育，其机制可能是通过抗氧化作用及调节下丘脑垂体性腺轴实现的，并对损伤后的生精细胞染色体具有修复保护作用[35]。

　　1.8 其他

　　LBP对肝细胞有保护作用，其保护机制主要在于抗氧化作用。韩国东国大学Ha等研究发现，北方枸杞浸提物的保肝机制包括抗氧化和调节肝细胞的细胞色素(CYP2E1)表达2个途径，可以有效降低血清转氨酶和碱性磷酸酶、阻止MDA的形成、维持谷胱甘肽(GSH)和显著降低CYP2E1的表达[36]。还有报道LBP可以促进冷冻复融的未成熟猪卵母细胞的成熟，可作为冷冻保护剂[37]。LBP还能促进丝裂霉素诱导的骨髓抑制小鼠的红细胞和血小板数目恢复[38]。Zhao等研究了宁夏枸杞复合糖(LbGp)对人皮肤的保护作用，发现LbGp可以显著降低基质金属蛋白酶(MMP21)的活性，抑制机械压力下的皮肤伸展，其中LbGp21可以促进人纤维原细胞生长[39]。

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